Er blieb dort aber nicht lange, denn der verderbte römische Lebensstil schreckte ihn ab. Er wandte sich mit seiner Amme nach Affile im Tal des Anio. Nach kurzer Zeit verlangte ihn nach größerer Einsamkeit, und so trennte er sich auch von seiner Amme und zog nach Subiaco, wo die Ruine einer verfallenen Villa Kaiser Neros stand.
In einer Höhle im Steilhang oberhalb des Anienetales führte Benedikt zunächst ein Einsiedlerleben. Eine Einsiedlerkolonie im nahegelegenen Vicovaro bat ihn, dort das Abtsamt zu übernehmen. Benedikt wollte deren schlechte Sitten aber nicht dulden, weshalb diese sich bemühten, ihn zu vergiften, was allerdings misslang. Benedikt gründete nun in Subiaco seine erste eigene Klostergemeinschaft.
Zwischen 525 und 529 zwangen ihn die Nachstellungen eines neidischen Priesters zur Verlegung seines Klosters. Er zog mit seiner Gemeinschaft nach Cassino, südlich von Rom. Auf der die Stadt überragenden Akropolis errichtete er ein neues Kloster, Montecassino. Hier verfasste er auch die Mönchsregel, die bis seinen Namen trägt und zum Grundkodex des abendländischen Mönchtums wurde.
Er starb am 21. März 547.
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